Александр Шамильевич Мелик-Пашаев родился 10 (23) октября 1905 года в Тифлисе.
С 1921 года был пианистом-концертмейстером Тбилисского театра оперы и балета (ныне Грузинский театр оперы и балета имени Палиашвили), а в 1923-1931 годах (с перерывом) — дирижёр этого театра.
В 1930 году окончил Ленинградскую консерваторию им. Н.А. Римского-Корсакова по классу симфонического дирижирования А.В. Гаука.
С 1931 года — дирижёр.
В 1933-1934 годах — музыкальный руководитель Оперной студии при Московской консерватории им. П.И. Чайковского.
Автор музыкальных произведений, таких как опера «Печорин» (по произведениям М. Ю. Лермонтова) и «Двенадцатая ночь» по одноименной комедии У. Шекспира и др.
В 1943 году коллектив Большого театра, эвакуированный в Куйбышев, вместе с А.Ш. Мелик-Пашаевым передал Сталинскую премию в Фонд обороны.
В 1953-1962 годах — главный дирижёр Большого театра (Москва). Среди лучших спектаклей — «Руслан и Людмила» М.И. Глинки, «Пиковая дама» и «Черевички» П.И. Чайковского, «Война и мир» С.С. Прокофьева, «Вильгельм Телль» Дж. Россини.
В симфонических концертах дирижировал, как правило, монументальными произведениями Л. ван Бетховена, Дж. Верди, И. Брамса, П.И. Чайковского, Н.А. Римского-Корсакова, Д.Д. Шостаковича и др.
Гастролировал за пределами СССР в 1950-е и в начале 1960-х годов. Под его управлением прошли спектакли «Князь Игорь» (1958) и «Кармен» (1958) в Праге, «Пиковая дама» (1961) в Лондоне и Остраве, «Фауст» (1961) в Будапеште, «Аида» (1963) в Лондоне.
Умер 18 июня 1964 года в Москве.
Оригинал фотопортрета А.Ш. Мелик-Пашаева, используемого для оформления ссылки на персоналию, хранится в фондах ФГБУК «Российский национальный музей музыки».